Uno de los museos más populares de la Ciudad Colonial, este palacio estilo gótico y renacentista fue terminado alrededor del año 1512. Fue la casa de Diego Colón, hijo de Cristóbal Colón, y su esposa María de Toledo, sobrina del rey Fernando de España.
Ocupando la antigua casa del siglo XVI del español Francisco Tostado, este impresionante edificio colonial restaurado como museo, también conocido como Museo de la Familia Dominicana del Siglo XIX, muestra el estilo de vida de las familias dominicanas de clase media del siglo XIX con exhibiciones modelo de muebles de dormitorio y biblioteca a una cocina de horno de carbón, una sala de costura y un salón de té. Se recogieron objetos de varias familias prominentes para recrear cada escena. La doble ventana gótico-isabelina del edificio lo convierte en la única casa de América con esta característica arquitectónica.