L’un des musées les plus populaires de la Ville Coloniale. Achevé vers 1512, ce palais de style gothique et Renaissance fut la demeure de Diego Colomb, fils de Christophe Colomb, et de son épouse, María de Toledo, nièce du roi Ferdinand d’Espagne.
Construite entre 1510 et 1540, la première cathédrale des Amériques – connue comme Santa Iglesia Catedral Basílica Nuestra Señora de la Encarcación o Anunciación, Primada de América – continue de dominer dans toute sa gloire le cœur de la Ville Coloniale. Le bâtiment de style gothique, datant de 500 ans, constitue encore le site le plus important pour les cérémonies officielles et les célébrations religieuses. La visite de son intérieur révèle le plafond orné de style gothique de la cathédrale, des peintures à l’huile de l’époque coloniale, les salles sacrées de la chapelle, ainsi qu’une zone de tombes contenant les dépouilles des archevêques. Les restes supposés de Christophe Colomb ont été trouvés ici au XIXe siècle.